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Möglicherweise führen neue Impfstrategien zur Induktion neutralisierender Antikörper gegen den pentameren Entrykomplex des humanen Cytomegalovirus und damit zur besseren Prävention von kongenitalen HCMV-Infektionen

Mai 2015    

Adalbert Krawczyk und Mirko Trilling
Institut für Virologie, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen


Primäre und rekurrierende Infektionen mit dem humanen Zytomegalievirus (HCMV, humanes Herpesvirus 5) können bei Patienten mit Immunsuppression (z.B. Transplantatempfängern, Tumor- oder AIDS-Patienten) zu schweren Erkrankungen und Todesfällen führen. Da HCMV über die Plazenta intrauterine Infektionen verursachen kann, sind außerdem Infektionen während der Schwangerschaft mit einem hohen Risiko für den Fetus assoziiert. Eine Studie, in der Hyperimmunglobulin-Präparate zur Prävention von kongenitalen HCMV-Infektionen eingesetzt wurden [1], hatte große Erwartungen geweckt. Diese konnten in einer kürzlich durchgeführten multi-zentrischen, doppelblinden, randomisierten und Placebo-kontrollierten Phase-II-Studie jedoch nicht erfüllt werden, da nur ein geringer, nicht-signifikanter Effekt auf kongenitale HCMV-Infektionen erreicht wurde [2]. Zwei unlängst erschienene experimentelle Arbeiten geben jedoch Anlass zur Hoffnung, dass Vakzinstrategien möglich sind, die auf eine starke Bildung von hochgradig-neutralisierenden Antikörpern gegen HCMV abzielen. Basierend auf grundlegenden Arbeiten, die zeigen konnten, dass HCMV in Fibroblastenzellkultur die Fähigkeit verliert, Epithel- und Endothelzellen zu infizieren und auf Leukozyten übertragen zu werden [3], und der richtungsweisenden Identifikation der ursächlichen Gene [4], wurde in den letzten Jahren ein überzeugendes Modell zum differentiellen Entry von HCMV etabliert: Neben Proteinen, das für das Entry in alle Zielzellen benötigt werden (z.B. gM, gN und gB), erlaubt ein trimerer Komplex aus den Proteinen gH, gL und gO den Eintritt in Fibroblasten, während für die Infektion von Epithel- und Endothelzellen zusätzlich ein pentamerer Komplex bestehend aus gH, gL, pUL128, pUL130 und pUL131 benötigt wird [5, 6]. Die schnellere Bildung von Antikörpern gegen gH/gL-Komplexe war in einer Studie klinisch mit einem signifikant reduzierten Risiko einer HCMV-Transmission auf den Fötus korreliert [7]. Um die Bildung pentamer-spezifischer Antikörper zu induzieren, wurden von Antonio Lanzavecchia und Mitarbeitern CHO-Zellen generiert, die die fünf viralen Gene exprimieren und pentamere Komplexe sezernieren. Eine Immunisierung von Mäusen mit diesen Proteinen führte zu neutralisierenden Antikörpertkonzentrationen, die 100 bis 1000-fach höher liegen, als die Titer in Seren von HCMV-positiven Individuen [8]. Um diese Pentamer-neutralisierende Antikörper duch Vakzinierung zu erzeugen, generierten die Arbeitsgruppen von Don J. Diamond, Peter A. Barry und Mitarbeitern ein rekombinantes modifiziertes Vakzinia Ankara (MVA) Virus, das die fünf Proteine exprimiert. Immunisierung von Mäusen und Rhesusmakaken mit diesem rekombinanten Virus führte zu einer starken Bildung von Antikörpern, die die Infektion von Endothelzellen und Hofbauer Makrophagen (einem fötalen Zelltyp der Plazenta) neutralisierten [9]. Einschränkend ist jedoch zu sagen, dass pentamerspezische Antikörper die Infektion von Plazentatrophoblastzellen nicht neutralisieren konnten, wohingegen hier gB-spezifische Antikörper effektiv waren [10]. Auch für die hocheffiziente Neutralisation der Infektion von Fibroblasten sind Antikörper, die ausschließlich den Pentamer binden, vermutlich nicht ausreichend.
Dennoch lassen die Arbeiten hoffen, dass die Anstrengungen der CMV-Forscher, das Entry von HCMV und den Einfluss der einzelnen Antikörperspezifitäten auf die Ausbreitung von HCMV in unterschiedlichen Zelltypen aufzuklären, in der Zukunft zu der Entwicklung von Vakzinen führt, die die Transmission von HCMV auf den Fötus verhindern oder zumindest die hervorgerufene Krankheit abmildern können.

Literatur
  • 1.Nigro, G., et al., Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection. N Engl J Med, 2005. 353(13): p. 1350-62.
  • 2.Revello, M.G., et al., A randomized trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus. N Engl J Med, 2014. 370(14): p. 1316-26.
  • 3.Revello, M.G., et al., In vitro generation of human cytomegalovirus pp65 antigenemia, viremia, and leukoDNAemia. J Clin Invest, 1998. 101(12): p. 2686-92.
  • 4.Hahn, G., et al., Human cytomegalovirus UL131-128 genes are indispensable for virus growth in endothelial cells and virus transfer to leukocytes. J Virol, 2004. 78(18): p. 10023-33.
  • 5.Ryckman, B.J., et al., Characterization of the human cytomegalovirus gH/gL/UL128-131 complex that mediates entry into epithelial and endothelial cells. J Virol, 2008. 82(1): p. 60-70.
  • 6.Wang, D. and T. Shenk, Human cytomegalovirus virion protein complex required for epithelial and endothelial cell tropism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005. 102(50): p. 18153-8.
  • 7.Lilleri, D., et al., Fetal human cytomegalovirus transmission correlates with delayed maternal antibodies to gH/gL/pUL128-130-131 complex during primary infection. PLoS One, 2013. 8(3): p. e59863.
  • 8.Kabanova, A., et al., Antibody-driven design of a human cytomegalovirus gHgLpUL128L subunit vaccine that selectively elicits potent neutralizing antibodies. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014. 111(50): p. 17965-70.
  • 9.Wussow, F., et al., Human cytomegalovirus vaccine based on the envelope gH/gL pentamer complex. PLoS Pathog, 2014. 10(11): p. e1004524.
  • 10.Zydek, M., et al., HCMV infection of human trophoblast progenitor cells of the placenta is neutralized by a human monoclonal antibody to glycoprotein B and not by antibodies to the pentamer complex. Viruses, 2014. 6(3): p. 1346-64.