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CD32a: Ein Marker für das HIV-Reservoir

Juni 2017 Text als pdf

Durch eine antiretrovirale Therapie (ART) wird die Replikation des HI-Virus gehemmt und eine Ausbreitung auf nicht-infizierte Zellen verhindert. Wird diese Therapie unterbrochen, kommt es jedoch bei nahezu allen HIV-infizierten Patienten zu einem Wiederanstieg der im Blut messbaren Viruslast. Ursächlich hierfür ist das Vorhandensein eines Reservoirs an latent HIV-infizierten Zellen. Dieses Reservoir bildet sich rasch nach der Infektion und persistiert selbst bei jahre- bzw. jahrzehntelanger antiretroviraler Behandlung. Es umfasst vor allem infizierte, jedoch ruhende CD4+ T-Gedächtniszellen.
Ansätze zur Heilung einer HIV-Infektion erfordern eine signifikante Reduktion oder Elimination solcher latent infizierter Zellen. Erschwert wird dieses jedoch durch das Fehlen eines einfach zugänglichen und spezifischen Markers. In einer kürzlich in Nature veröffentlichten Arbeit gelang es nun der Arbeitsgruppe um Monsef Benkirane, ein Oberflächenprotein nachzuweisen, das sich auf latent HIV-infizierten CD4+ T-Zellen befindet. Hierbei handelt es sich um CD32a, einen Fc γ-Rezeptor, der regulär nicht auf Lymphozyten exprimiert wird (1).

Um latent HIV-infizierte Zellen zu generieren, inaktivierten die Wissenschaftler den zellulären Restriktionsfaktor SAMHD1 und infizierten die Zellen mit einem HIV-GFP Konstrukt. In einer RNA-seq-Analyse konnten im Vergleich zu nicht-infizierten CD4+ T-Zellen über 100 Gene mit einer erhöhten Expression identifiziert werden. Von diesen kodierten 16 für Transmembranproteine. Die stärkste Zunahme der Oberflächenexpression konnte für den Fc γ-Rezeptor IIA (CD32a) nachgewiesen werden. Diese Zunahme war spezifisch auf latent infizierten CD4+ T-Zellen zu beobachten.
Zur Validierung dieses Ergebnisses isolierte die Gruppe aus Montpellier CD4+ T-Zellen aus antiretroviral behandelten Patienten. Eine hohe Expression von CD32a konnte auf 0.01% aller CD4+ T-Zellen nachgewiesen werden und die Expressionsstärke korrelierte mit der proviralen HIV-DNA. Um zu untersuchen, ob CD32a auch Zellen des replikationskompetenten Reservoirs kennzeichnet, wurden T-Zellen HIV-infizierter Patienten in einem Viral Outgrowth Assay (VOA) analysiert. Im Vergleich mit der Gesamtpopulation von CD4+ T-Zellen zeigten aufgereinigte CD32a+ CD4+ T-Zellen in der Tat eine über 1.000-fache Anreicherung infektiöser Einheiten. Zudem resultierte die Depletion von CD32a+ CD4+ T-Zellen in einer Verzögerung der p24 Produktion.

Inwiefern die Resultate für eine gezielte Elimination des HIV-Reservoirs genutzt werden können bleibt abzuwarten. So findet sich CD32a physiologisch auf Thrombozyten und Zellen des angeborenen Immunsystems. Eine antiköpervermittelte Depletion von CD32a+-Zellen könnte daher mit erheblichen Nebenwirkungen einhergehen. Des Weiteren zeigen die Kulturergebnisse, dass sich das Virus-Reservoir nicht ausschließlich auf CD32a+-Zellen beschränkt. Zudem wurden die aktuellen Untersuchungen an CD4+ T-Zellen des peripheren Blutes durchgeführt, so dass die Ergebnisse nicht zwingend für HIV-Reservoire in anatomischen Nischen (z.B. lymphatischen Geweben) gelten.

CD32a interagiert mit dem Fc-Teil von Antikörpern und kann somit eine antikörper-vermittelte Aktivierung von Immunzellen induzieren. Warum latent HIV-infizierte CD4+ T-Zellen eine Expression von CD32a aufweisen und welche Bedeutung dies für neuartige Therapiekonzepte, z.B. mittels breit-neutralisierender HIV-1 Antikörper, hat, muss im Weiteren untersucht werden. Dennoch haben die Ergebnisse von Descours und Petitjean et al. einen hohen und unmittelbaren Stellenwert. So scheint es nun möglich, dass wir latent HIV-infizierte Zellen besser identifizieren können und dadurch in der Lage sind, das HIV-Reservoir besser verstehen und möglicherweise gezielt reduzieren zu können.

Henning Gruell und Florian Klein

Institut für Virologie
Universität zu Köln
Fürst-Pückler-Str. 56
50935 Köln
email: florian.klein@uk-koeln.de, henning.gruell@uk-koeln.de
website: http://virologie.uk-koeln.de/; https://klein-lab.de
phone: +49 221 478-85800

Referenz

1. Descours B, Petitjean G, Lopez-Zaragoza JL, Bruel T, Raffel R, Psomas C, Reynes J, Lacabaratz C, Levy Y, Schwartz O, Lelievre JD, Benkirane M. 2017. CD32a is a marker of a CD4 T-cell HIV reservoir harbouring replication-competent proviruses. Nature 543:564-567.