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Das SARS-CoV-2 ist ein Virus mit einem RNA Genom. Diesen sogenannten RNA-Viren ist gemeinsam, dass sie bei der Vervielfältigung ihres Erbguts dieses nicht exakt kopieren, sondern Fehler machen. Diese Fehler führen zu Mutationen und das entsprechende Virus ist eine Variante. Haben diese Varianten einen Vorteil wie etwa eine bessere Übertragbarkeit oder eine verminderte Angreifbarkeit durch das Immunsystem, setzen sie sich gegen die aktuell in der Bevölkerung zirkulierenden Viren durch und verdrängen diese. Dieser natürliche Prozess aus Entstehung von Virusvarianten und deren Selektion führt zu ständigen Änderungen in der Zusammensetzung der vorherrschenden Viruspopulation. Diese Eigenschaft ist auch bei anderen RNA Viren zu finden, wobei sich das Ausmaß der genetischen Veränderung sehr stark unterscheidet. So ist die Diversität bei SARS-CoV-2 geringer als z. B. bei Influenzaviren[1], weshalb man bei letzteren den Impfstoff jährlich an die jeweils vorherrschenden Virusvarianten anpassen muss. Die geringere genetische Diversität bei Coronaviren liegt unter anderem daran, dass Coronaviren über einen Korrekturmechanismus verfügen, der die Qualität der Erbgutkopien bei der Vervielfältigung überprüft und ggf. korrigiert, eine Eigenschaft, die die meisten RNA Viren nicht besitzen.

Die Mutationen können an jeder Stelle des Erbguts entstehen und sind deshalb über das gesamte Erbgut von SARS-CoV-2 verteilt. Die meisten Mutationen sind neutral oder sogar nachteilig für das Virus[2], einige können jedoch die biologischen Eigenschaften des Virus verändern. In diesem Zusammenhang sind vor allem die Mutationen zu nennen, die das SARS-CoV-2 Oberflächenprotein (das Spike-Protein) betreffen. Diese Mutationen können die Eigenschaften des Virus in vielfältiger Weise beeinflussen. Sie können a) die Übertragbarkeit verändern, b) Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf haben, c) die Kontrollierbarkeit durch die Immunantwort verändern und damit d) die Effektivität der Impfantwort beeinflussen.

Das Robert-Koch-Institut führt im Moment vier sogenannte besorgniserregende Varianten (variants of concern (VOC)) auf: Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1) und Delta (B.1.617.2)[3]. Diese besorgniserregenden Varianten haben mehrere Veränderungen im Spike-Protein, die mit besonderen Eigenschaften wie einer höheren Übertragbarkeit und einem veränderten Ansprechen auf die Immunantwort im Zusammenhang stehen können.

Eine erste Veränderung zum Ursprungsvirus trat schon zu Beginn der Pandemie auf. Diese hat eine Mutation im Spike-Protein (D614G) zur Folge, die eine sehr frühe Anpassung des Virus an den Menschen als Wirt darstellt und eine bessere Übertragbarkeit als das Ursprungsvirus mit sich bringt[4],[5],[6]. Die erste VOC in Deutschland war Alpha, die seit Januar 2021 die vorherrschende Variante wurde und innerhalb weniger Wochen das bis dahin vorherrschende Virus verdrängt hat[7]. Neben der Variante Alpha wurden etwa zeitgleich auch die Varianten Beta und Gamma nachgewiesen, die im Gegensatz zur Variante Alpha Mutationen im Spike-Protein zeigen, die nicht nur Auswirkungen auf die Übertragbarkeit, sondern auch auf das Ansprechen auf die Immunantwort gegen das Virus haben. Interessanterweise besitzen die Varianten Beta und Gamma drei Mutationen (Position 417, 484 und 501 im Spike-Protein), die unabhängig voneinander an verschiedenen Orten entstanden sind. Dies ist ein Hinweis darauf, dass diese Veränderungen von großem Vorteil für die Virusausbreitung sind.

Mit der Variante Delta, die zuerst in Indien nachgewiesen wurde, ist nun eine im Vergleich zu Alpha noch infektiösere Variante entstanden, die nach ersten Hinweisen aus Großbritannien auch eine etwa zweifach höhere Hospitalisierungsrate aufweist[8]. Der neuste Bericht von Public Health England vom 18. Juni 2021 zeigt, dass die „crude case fatality rate“ für die VOC Delta im Moment geringer ist als für alle anderen Varianten[9]. Allerdings wird angemerkt, dass die Datenlage noch nicht ausreicht, um eine formale Bewertung der Todesfallrate von Delta, gewichtet nach Alter, im Vergleich zu anderen Varianten vorzunehmen. Die Variante Delta hat in Indien die Variante Alpha verdrängt[10]. Eine ähnliche Verdrängung von Alpha durch Delta ist im Moment in Großbritannien zu beobachten[11],[12].

Der aktuelle Bericht des Robert-Koch Instituts[13] vom 16. Juni 2021 zeigt auch für Deutschland einen Anstieg des Anteils der Delta-Variante unter den untersuchten Viren und eine Abnahme des Anteils der Alpha-Variante bei insgesamt sinkenden Infektionszahlen. Es ist mit Blick z. B. auf Großbritannien sehr wahrscheinlich, dass auch in Deutschland die momentan dominierende Variante Alpha durch Delta verdrängt wird. In welchem zeitlichen Rahmen dies stattfinden könnte, lässt sich schwer vorhersagen und hängt unter anderem von der weiteren Entwicklung der Inzidenzen, der Impfgeschwindigkeit und der Eintragung der Delta Variante in der nun kommenden Reisezeit nach Deutschland ab.

In diesem Zusammenhang möchte die Gesellschaft für Virologie auf die Wichtigkeit der Zweitimpfung für den Schutz vor einer COVID-19 Erkrankung hinweisen. Erste Daten aus Großbritannien zeigen, wie essentiell die zweite Dosis der Impfung für den Schutz vor Erkrankung mit der VOC Delta ist[14],[15]. Bei der Delta-Variante liegt bei den Impfstoffen von BioNTech/ Pfizer und AstraZeneca nur in ~33% der Fälle ein Schutz vor Erkrankung nach der ersten Impfdosis vor. Erst nach der zweiten Dosis wird bei beiden Impfstoffen ein hoher Immunschutz erreicht und dieser ist dann mit der Effektivität gegen eine Infektion mit VOC Alpha vergleichbar. Für die einmalige Impfung mit dem Impfstoff von Johnson & Johnson liegen im Moment noch keine Daten zur Effektivität des Impfstoffs gegen Delta vor.

Die Wichtigkeit der zweiten Impfdosis erklärt sich unter anderem auch durch Experimente in Zellkultur. Diese zeigen, dass die für die Immunabwehr von SARS-CoV-2 wichtigen neutralisierenden Antikörper gegen VOC Delta erst nach der zweiten Impfdosis nachgewiesen werden können[16]. Zu erklären ist dies durch die Beobachtung, dass die VOC Delta im Oberflächenprotein so verändert ist, dass die Antikörper weniger gut binden können und deshalb die VOC Delta nicht mehr so gut daran hindern können, Zellen zu infizieren. Man benötigt daher die zweite Impfdosis, um die Bildung einer kritischen Menge an neutralisierenden Antikörpern hervorzurufen.

 

Der Vorstand der Gesellschaft für Virologie

 

Prof. Dr. Ralf Bartenschlager, Universitätsklinikum Heidelberg

Prof. Dr. Sandra Ciesek, Universitätsklinikum Frankfurt

Prof. Dr. Ulf Dittmer, Universitätsklinikum Essen

Prof. Dr. Thomas Stamminger, Universitätsklinikum Ulm

Prof. Dr. Klaus Überla, Universitätsklinikum Erlangen




[1] Rausch et al., PNAS 2020 117 (40) 24614-24616

[2] Van Drop et al., Infect Genet Evol. 2020 83: 104351

[3] Bericht zu Virusvarianten von SARS-CoV-2 in Deutschland; 16. Juni 2021

[4]  Zhou et al., Nature 2021 (592) 122–127

[5]  Hou et al., Science 2020 370 (6523) 1464–1468

[6]  Korber et al., Cell 2020 182 (4) 812-827.e19

[7]  Bericht zu Virusvarianten von SARS-CoV-2 in Deutschland; 16. Juni 2021

[8]  SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England Technical briefing 15

[9]  SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England Technical briefing 16

[10] ECDC - Threat Assessment Brief: Emergence of SARS-CoV-2 B.1.617 variants in India and situation in the EU/EEA; 11.05.2021

[11] Sheihk et al., Lancet 2021 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01358-1.

[12] SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England Technical briefing 15

[13] Bericht zu Virusvarianten von SARS-CoV-2 in Deutschland; 16. Juni 2021

[15] SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England Technical briefing 15

[16] Wall et al., The Lancet 2021 39 (10292), 2331-2333